26 de novembro de 1956. Fidel Castro (Demián Bichir) viaja do México para Cuba com oito rebeldes, entre eles Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro) e seu irmão Raul (Rodrigo Santoro). Guevara era um médico argentino, que tinha por objetivo ajudar Castro a derrubar o governo de Fulgêncio Batista. Ao chegar ele logo se integra à guerrilha, participando da luta armada mas também cuidando dos doentes. Aos poucos ele ganha o respeito de seus companheiros, torna-se um dos líderes da revolução que está por vir.
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