Após a Revolução Cubana, Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro) está no auge de sua popularidade e poder. No ano de 1964, ele viaja para Nova York para fazer um discurso nas Nações Unidas, no qual reafirma sua luta contra o imperialismo. Até que, repentinamente, Che desaparece em Cuba. Ele ressurge incógnito na Bolívia, onde organiza um pequeno grupo de cubanos e bolivianos para dar início à grande revolução latino-americana.
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