"Sisters" acompanha as vidas e os romances de quatro irmãs que, embora sejam muito próximas, são muito diferentes umas das outras. Elas são da família Reed, que mora em Winnetka, estado do Illinois. Alex (Swoosie Kurtz), a mais velha, é uma cirurgiã plástica. Teddy (Sela Ward) é uma artista buscando encontrar seu próprio lugar no mundo. Georgie (Patricia Kalember) é uma típica dona de casa do subúrbio que tenta manter a família unida, enquanto Frankie (Julianne Phillips), a mais nova, é uma mulher de negócios tentando conquistar seu espaço no mundo.
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